Akçakale, tarihi derinlikleriyle dolu bir yerleşim yeri olarak dikkat çekmektedir. Tarih boyunca birçok medeniyete ev sahipliği yapmış olan bu bölge, farklı kültürlerin izlerini taşımaktadır. M.Ö. 5000 yılına kadar uzanan geçmişi, Sümerler, Hititler ve Asurlar gibi büyük uygarlıkların etkisiyle şekillenmiştir. Akçakale'nin geçmişi, hem bölgesel hem de uluslararası tarih açısından önemli bir yer tutmaktadır.

Akçakale'nin tarihi hakkında bilinen bazı bilgiler şunlardır:

• Akçakale'nin bilinen tarihi M.Ö. 5000 yılına dayanmaktadır.
• Sümer ve Hititlerin elinde bulunan bölge, M.Ö. 2750 yıllarında Sami’lerin istilasına uğramıştır.
• 612 yılına kadar Asur’ların egemenliğinde olan bölge, 550 yıllarından itibaren sırasıyla Pers’lerin ve Büyük İskender’in hâkimiyetinde kalmıştır.
• M.S. 750 yıllarında Arap’lar, bölgeyi ele geçirerek Bizans hâkimiyetine son vermişlerdir.
• 1071 Malazgirt zaferinden sonra ilçe toprakları Türk hâkimiyetine girmiştir.
• Lozan Antlaşması sonrasında Türkiye-Suriye sınırlarının çizilmesiyle Altınbaşak (Harran) ilçe merkezi haline getirilmiş, 1946 yılında ise ilçe merkezi şimdiki bulunduğu Akçakale’ye taşınmıştır.
• 1987 yılında Harran Bucağı, Akçakale ilçesinden ayrılarak müstakil ilçe haline getirilmiştir.

Ayrıca, Akçakale'de bulunan ve "Akçakale Ada Şehri" olarak bilinen bir antik kent, Neolitik dönemden günümüze pek çok mimari yapının kalıntılarını barındırmaktadır.